中文网站
Nat Med | Usa ka multi-omics nga pamaagi sa pagmapa sa integrated tumor, immune ug microbial nga talan-awon sa colorectal cancer nagpadayag sa interaksyon sa microbiome sa immune system.
Bisan kung ang mga biomarker alang sa panguna nga kanser sa colon gitun-an pag-ayo sa bag-ohay nga mga tuig, ang karon nga mga panudlo sa klinika nagsalig lamang sa pagpahigayon sa tumor-lymph node-metastasis ug pag-ila sa mga depekto sa DNA mismatch repair (MMR) o microsatellite instability (MSI) (dugang sa standard nga pagsulay sa patolohiya. ) aron mahibal-an ang mga rekomendasyon sa pagtambal. Namatikdan sa mga tigdukiduki ang kakulang sa asosasyon tali sa mga tubag sa imyunidad nga gibase sa ekspresyon sa gene, mga profile sa mikrobyo, ug tumor stroma sa Cancer Genome Atlas (TCGA) colorectal cancer cohort ug survival sa pasyente.
Samtang nag-uswag ang panukiduki, ang quantitative nga mga kinaiya sa nag-unang colorectal nga kanser, lakip ang cancer cellular, immune, stromal, o microbial nga kinaiya sa kanser, gikataho nga adunay kalabotan sa klinikal nga sangputanan, apan adunay limitado nga pagsabut kung giunsa ang ilang mga interaksyon makaapekto sa mga sangputanan sa pasyente. .
Aron mahibal-an ang relasyon tali sa pagkakomplikado ug sangputanan sa phenotypic, usa ka grupo sa mga tigdukiduki gikan sa Sidra Institute of Medical Research sa Qatar bag-o lang nagpalambo ug nag-validate sa usa ka integrated score (mICRoScore) nga nagpaila sa usa ka grupo sa mga pasyente nga adunay maayo nga survival rate pinaagi sa paghiusa sa mga kinaiya sa microbiome ug pagsalikway sa immune. kanunay (ICR). Naghimo ang team og komprehensibong genomic analysis sa presko nga frozen samples gikan sa 348 ka mga pasyente nga adunay primary colorectal cancer, lakip ang RNA sequencing sa mga tumor ug tugma sa himsog nga colorectal tissue, whole exome sequencing, deep T-cell receptor ug 16S bacterial rRNA gene sequencing, nga gidugangan sa tibuok tumor. genome sequencing aron mas mailhan ang microbiome. Ang pagtuon gipatik sa Nature Medicine isip "Usa ka integrated tumor, immune ug microbiome atlas sa colon cancer".
Artikulo nga gipatik sa Nature Medicine
AC-ICAM Overview
Gigamit sa mga tigdukiduki ang usa ka orthogonal genomic nga plataporma aron analisahon ang presko nga frozen nga mga sample sa tumor ug gipares ang kasikbit nga himsog nga colon tissue (tumor-normal nga mga pares) gikan sa mga pasyente nga adunay histologic nga diagnosis sa colon cancer nga walay systemic therapy. Base sa whole-exome sequencing (WES), RNA-seq data quality control, ug inclusion criteria screening, genomic data gikan sa 348 nga mga pasyente gipabilin ug gigamit alang sa downstream analysis nga adunay median follow-up sa 4.6 ka tuig. Ang research team nagngalan niini nga kapanguhaan Sidra-LUMC AC-ICAM: Usa ka mapa ug giya sa immune-cancer-microbiome interactions (Figure 1).
Klasipikasyon sa molekula gamit ang ICR
Pagkuha og modular set sa immune genetic markers alang sa padayon nga cancer immunosurveillance, gitawag nga immune constant of rejection (ICR), ang research team nag-optimize sa ICR pinaagi sa pagkondensasyon niini ngadto sa 20-gene panel nga naglangkob sa lain-laing klase sa cancer, lakip na ang melanoma, bladder cancer, ug kanser sa suso. Nalambigit usab ang ICR sa pagtubag sa immunotherapy sa lainlaing klase sa kanser, lakip ang kanser sa suso.
Una, gi-validate sa mga tigdukiduki ang ICR signature sa AC-ICAM cohort, gamit ang ICR gene-based co-classification approach aron maklasipikar ang cohort ngadto sa tulo ka clusters/immune subtypes: high ICR (hot tumors), medium ICR ug low ICR (cold). mga tumor) (Figure 1b). Gihulagway sa mga tigdukiduki ang immune propensity nga nalangkit sa consensus molecular subtypes (CMS), usa ka transcriptome-based nga klasipikasyon sa colon cancer. ang mga kategoriya sa CMS naglakip sa CMS1/immune, CMS2/canonical, CMS3/metabolic ug CMS4/mesenchymal. Gipakita sa pag-analisa nga ang mga marka sa ICR negatibo nga may kalabotan sa pipila nga mga agianan sa selula sa kanser sa tanan nga mga subtype sa CMS, ug ang mga positibo nga correlasyon sa mga agianan nga may kalabotan sa immunosuppressive ug stromal naobserbahan lamang sa mga tumor sa CMS4.
Sa tanan nga CMS, ang kadagaya sa natural killer (NK) cell ug T cell subsets mao ang pinakataas sa ICR high immune subtypes, uban sa mas dako nga kausaban sa ubang mga leukocyte subsets (Figure 1c). ICR immune subtypes adunay lain-laing mga OS ug PFS, uban sa usa ka progresibong pagtaas sa ICR gikan sa ubos ngadto sa taas (Figure 1d), nga nagpamatuod sa prognostic nga papel sa ICR sa colorectal cancer.
Figure 1. AC-ICAM study design, immune-related nga gene signature, immune ug molekular nga subtypes ug survival.
Gikuha sa ICR ang gipadako nga tumor, gipakusog nga clonally nga mga T cells
Usa lamang ka minoriya sa mga selula sa T nga nakasulod sa tisyu sa tumor ang gitaho nga espesipiko alang sa mga antigen sa tumor (ubos sa 10%). Busa, ang kadaghanan sa mga intra-tumor nga T cells gitawag nga bystander T cells (bystander T cells). Ang pinakalig-on nga correlation sa gidaghanon sa mga conventional T nga mga selula nga adunay produktibo nga TCRs nakita sa stromal cell ug leukocyte subpopulasyon (namatikdan sa RNA-seq), nga mahimong gamiton sa pagbanabana T cell subpopulasyon (Figure 2a). Sa ICR clusters (kinatibuk-an ug CMS classification), ang pinakataas nga clonality sa immune SEQ TCRs naobserbahan sa ICR-high ug CMS subtype CMS1/immune nga mga grupo (Figure 2c), nga adunay pinakataas nga proporsiyon sa ICR-high nga mga tumor. Gamit ang tibuok transcriptome (18,270 genes), unom ka ICR genes (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, ug CXCL10) maoy usa sa top ten genes nga positibong nalangkit sa TCR immune SEQ clonality (Figure 2d). Ang immunoSEQ TCR clonality mas kusganon nga nakig-alayon sa kadaghanan sa mga gene sa ICR kaysa sa mga correlasyon nga naobserbahan gamit ang tumor-responsive CD8 + marker (Figure 2f ug 2g). Sa konklusyon, ang pag-analisar sa ibabaw nagsugyot nga ang pirma sa ICR nakakuha sa presensya sa tumor-enriched, clonally amplified T cells ug mahimong ipatin-aw ang mga prognostic nga implikasyon niini.
Figure 2. TCR metrics ug correlation sa immune-related nga mga gene, immune ug molekular nga subtypes.
Ang komposisyon sa microbiome sa himsog ug mga tisyu sa kanser sa colon
Gihimo sa mga tigdukiduki ang 16S rRNA sequencing gamit ang DNA nga gikuha gikan sa gipares nga tumor ug himsog nga colon tissue gikan sa 246 nga mga pasyente (Figure 3a). Alang sa pag-validate, gisusi usab sa mga tigdukiduki ang 16S rRNA gene sequencing data gikan sa dugang nga 42 nga mga sample sa tumor nga wala magkatugma sa normal nga DNA nga magamit alang sa pagtuki. Una, gitandi sa mga tigdukiduki ang relatibong kadaghanon sa mga tanom tali sa gipares nga mga tumor ug himsog nga tisyu sa colon. Ang Clostridium perfringens labi nga nadugangan sa mga tumor kung itandi sa himsog nga mga sample (Figure 3a-3d). Walay mahinungdanong kalainan sa alpha diversity (diversity ug abundance of species sa usa ka sample) tali sa tumor ug healthy samples, ug ang kasarangang pagkunhod sa microbial diversity naobserbahan sa ICR-high tumors relative sa ICR-low tumors.
Aron mahibal-an ang mga asosasyon nga may kalabotan sa klinika tali sa mga profile sa microbial ug mga sangputanan sa klinikal, gitumong sa mga tigdukiduki nga gamiton ang datos sa pagsunud sa gene sa 16S rRNA aron mahibal-an ang mga bahin sa microbiome nga nagtagna nga mabuhi. Sa AC-ICAM246, ang mga tigdukiduki nagpadagan sa usa ka OS Cox regression nga modelo nga nagpili sa 41 nga mga bahin nga adunay non-zero coefficients (nga nakig-uban sa differential mortality risk), nga gitawag og MBR classifiers (Figure 3f).
Niini nga grupo sa pagbansay (ICAM246), usa ka ubos nga marka sa MBR (MBR <0, ubos nga MBR) nalangkit sa usa ka mas ubos nga risgo sa kamatayon (85%). Gipamatud-an sa mga tigdukiduki ang asosasyon tali sa ubos nga MBR (risgo) ug dugay nga OS sa duha ka independente nga validated cohorts (ICAM42 ug TCGA-COAD). (Figure 3) Ang pagtuon nagpakita sa usa ka lig-on nga correlation tali sa endogastric cocci ug MBR scores, nga susama sa tumor ug himsog nga colon tissue.
Figure 3. Microbiome sa tumor ug himsog nga mga tisyu ug ang relasyon sa ICR ug survival sa pasyente.
Panapos
Ang multi-omics nga pamaagi nga gigamit niini nga pagtuon makahimo sa hingpit nga pag-ila ug pagtuki sa molekular nga pirma sa immune response sa colorectal cancer ug nagpadayag sa interaksyon tali sa microbiome ug sa immune system. Ang lawom nga pagsunud sa TCR sa tumor ug himsog nga mga tisyu nagpadayag nga ang prognostic nga epekto sa ICR mahimo’g tungod sa katakus niini nga makuha ang gipadato sa tumor ug posible nga mga clone sa T cell nga piho nga tumor nga antigen.
Pinaagi sa pag-analisar sa komposisyon sa microbiome sa tumor gamit ang 16S rRNA gene sequencing sa mga sample sa AC-ICAM, giila sa team ang usa ka microbiome signature (MBR risk score) nga adunay lig-on nga prognostic value. Bisan kung kini nga pirma nakuha gikan sa mga sample sa tumor, adunay usa ka lig-on nga correlation tali sa himsog nga colorectum ug tumor MBR nga marka sa risgo, nga nagsugyot nga kini nga pirma mahimong makuha ang gut microbiome nga komposisyon sa mga pasyente. Pinaagi sa paghiusa sa mga marka sa ICR ug MBR, posible nga mailhan ug ma-validate ang usa ka biomarker nga multi-omic nga estudyante nga nagtagna nga mabuhi sa mga pasyente nga adunay kanser sa colon. Ang multi-omic dataset sa pagtuon naghatag usa ka kapanguhaan aron mas masabtan ang biology sa kanser sa colon ug makatabang sa pagdiskubre sa mga personal nga pamaagi sa pagtambal.
Oras sa pag-post: Hun-15-2023
Mga setting sa privacy